Die Umgebung von Sanktuario ist sehr geheimnisvoll. Über vier Orte in Sanktuario ist schon viel bekannt.

Die Umgebung wird größtenteils, im Gegensatz zu Diablo 2, statisch generiert werden. Straßen, Gebäude und andere wichtige Dinge werden immer am selben Platz sein. Die Umgebung wird aber zufällige Ereignisse bereitstellen, wie zum Beispiel Quests.
[blizzquote=Bashiok]Um auch das noch mal zu betonen, falls jemand nicht auf dem Laufenden ist: Wir machen einen großen Teil der Welt statisch, weil es keinen Spaß macht und nichts schönes an der Zufälligkeit ist, den Rand eines Levels abzulaufen um den Ausgang oder die nächste Stadt zu finden. Man konnte auch nicht leicht einen Freund außerhalb der Stadt treffen, weil man stets wo anders war. Letztlich hilft es uns auch, um das Gefühl einer echten Welt zu schaffen, wo Städte, Dörfer und wichtige Ort an festen Punkten sind.
Dungeons werden allerdings komplett zufällig im Design und Ablauf sein. Zusätzlich gibt es auch dort das Abenteuer-System was zufällige Events und Quests liefert.[/blizzquote]