Wie bereits angekündigt, wird das Runensystem bei Diablo 3 anders funktionieren als bei Diablo 2. Die Runen dienen mehr den einzelnen aktiven Fähigkeiten, die dann diese in ihrer Funktionsweise und allgemeinem Aussehen stark verändern können. Zum Beispiel kann ein Zauber vervielfacht in seiner Anzahl oder auch den Schaden verstärkt werden. Allerdings wurde bislang nicht ganz geklärt, wie weit man die Grundfunktion eines bestimmten Skills nicht allzustark verändert, wenn man eine Rune einsetzt.

Diablo 3 Community Manager Bashiok gab unter anderem im offiziellen Forum bekannt, dass für jeden Skill mindestens auch eine Rune existieren wird, dessen Kernfunktion an sich nicht sehr viel verändert sein wird. Bashiok behauptet dass die Basis-Fähigkeiten durchaus brauchbar sein werden, doch kombiniert mit einer Rune, die ihren Basisschaden nicht nur erhöhen, sondern auch die Energieressourcenkosten verringern können.
Dabei wollen sie darauf achten, dass die Balance bei der Einsetzung solch einer Rune die Funktionsweise zwar verändert, aber ihre eigentliche Grundform nicht total in den Hintergrund stellt und somit als nicht mehr brauchbar angesehen werden kann. Es sollen beide Varianten in unterschiedlichen Builds und Spielstile infrage kommen.

Des Weiteren hat Twitter bekannt gegeben, dass Health-Globes in den Diablo 3 PvP-Arenen nicht per Zufall erscheinen werden. So werden die Spieler dazu gezwungen sich auf die Kämpfe nur zu konzentrieren.